Soluciones Retsch para la industria farmacéutica y de tecnología médica

La industria farmacéutica es un sector centrado en la investigación, el desarrollo, la fabricación y la comercialización de medicamentos o productos farmacéuticos. Obtenga más información sobre el uso de los dispositivos Retsch haciendo clic en los iconos de cada sección.

Investigación y Desarrollo (I+D)

La investigación y el desarrollo implican investigación básica, descubrimiento de fármacos, pruebas preclínicas y ensayos clínicos. La investigación para identificar ingredientes farmacéuticos en la medicina vegetal tradicional, por ejemplo, también pertenece a este apartado. Otros enfoques interesantes proceden de la mecanoquímica, el cribado de co-cristales y polimorfos o las nanotecnologías.

Control de calidad

El control de calidad garantiza que los productos farmacéuticos fabricados cumplen las especificaciones de calidad predefinidas y las normas reglamentarias. Las actividades de control de calidad implican pruebas rigurosas tanto de las materias primas como de los productos acabados. Esto incluye pruebas físicas, químicas y microbiológicas para confirmar que el producto cumple sistemáticamente las normas establecidas de pureza, potencia y seguridad.

Fabricación

Se trata de la producción a gran escala de medicamentos que han recibido la aprobación reglamentaria. Requiere el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) para garantizar la calidad, seguridad y eficacia del producto. El uso de huesos y dientes para materiales de implantes también debe mencionarse aquí como aplicación de fabricación específica.

Enfoque especial: Homogeneización de tejidos y disrupción celular

La disrupción celular es un paso crucial, especialmente para la producción de productos biofarmacéuticos. Consiste en romper las células para liberar compuestos biológicamente activos, como proteínas, ADN, ARN, que pueden utilizarse como terapéuticos, vacunas o en aplicaciones de diagnóstico. La homogeneización de tejidos como el hígado es otro aspecto de esta sección.

Molinos Retsch para moler material de muestra como API

Los API y los excipientes pueden pulverizarse en diferentes molinos y trituradoras Retsch. Dependiendo de la sustancia, se prefiere la molienda en recipientes cerrados, como en las jarras de los molinos de bolas Retsch, para evitar la formación de polvo con las sustancias altamente activas. 100 ml de lactosa monohidratada, por ejemplo, pueden pulverizarse en un PM 100 en 1 h a 450 rpm, reduciendo el valor D90 de 100 µm a 5 µm. La molienda se realizó en condiciones húmedas, lo que significa que la muestra se mezcló con 90 ml de propanol.

La molienda húmeda suele realizarse en frascos de óxido de circonio, en este caso de 250 ml con 150 ml de bolas de 2 mm de óxido de circonio. El óxido de circonio es un material muy resistente a la abrasión, lo que reduce el desgaste en el paso de molienda fina que se consigue con la intensa fricción entre las bolas. Con tiempos de molienda prolongados y bolas de molienda más pequeñas, en el molino planetario de bolas de Retsch se obtienen partículas de muestra mucho más pequeñas.

Los materiales de muestra farmacológicamente inocuos, como el almidón o la lactosa utilizados como excipientes, pueden triturarse en el ZM 300 o el RM 200. Por ejemplo, una muestra de lactosa de 100 ml con un tamaño de partícula inicial de 400 µm puede pulverizarse en la RM 200 hasta partículas menores de 100 µm en 10 minutos. Pueden utilizarse diversos materiales para las herramientas de molienda, como porcelana dura o ágata. Las cantidades de muestra más grandes pueden procesarse en el ZM 300.

Las muestras que tienden a pegarse o aglomerarse pueden molerse criogénicamente utilizando nitrógeno líquido para su fragilización. Se recomienda el uso de un ciclón. Por ejemplo, 100 g de muestras de 3 mm se pulverizaron hasta obtener partículas de menos de 500 µm en 1 minuto. Dependiendo de las propiedades de las muestras, la ZM 300 también puede lograr una finura final inferior a 40 µm.

Molinos utilizados para mezclar los API con los excipientes en el desarrollo de formulaciones.

La mezcla de API con excipientes es un tema habitual en la investigación farmacéutica. Se puede conseguir una mezcla eficiente utilizando molinos mezcladores, que pueden manejar muestras de hasta 6 x 20 ml, o molinos planetarios de bolas Retsch, que ofrecen volúmenes de muestra de hasta 4 x 200 ml. Por ejemplo, se mezclaron 196 g de almidón con 4 g de pigmento para demostrar la eficacia de la mezcla. La mezcla, junto con 200 bolas de molienda de 10 mm, se colocó en tarros de molienda de 500 ml. Tras 5 minutos a 200 rpm, una velocidad moderada que sólo garantiza efectos de mezcla sin aplastamiento de partículas, la mezcla fue perfecta.

Moler plantas o insectos para identificar ingredientes

Las plantas suelen tener ingredientes naturales útiles en aplicaciones farmacéuticas, conocidos desde hace décadas por sus fines farmacéuticos. También otros materiales como los insectos ofrecen algunos compuestos interesantes. La medicina tradicional china TCM u otros métodos curativos tradicionales hacen uso de los recursos naturales. Las actividades de investigación tienen como objetivo desvelar los compuestos API en esas muestras clásicas de plantas o animales para utilizarlos como nuevos fármacos y sustancias farmacéuticas. Dependiendo del tamaño inicial de la muestra, de la cantidad de muestra y de la finura final requerida, se utilizan principalmente molinos de corte Retsch, molinos de rotor o molinos de bolas para pulverizar dichas muestras.

Dependiendo del tamaño y la dureza de la muestra, se necesitan entre 20 s y 3 min para moler hasta 1 kg de raíces secas, frutos, partes de tallos y otros materiales vegetales o insectos en muestras de 1-8 mm. En este caso, lo ideal es utilizar el SM 100; para muestras más robustas, como la nuez moscada, el SM 300. Un ciclón ayuda en cualquier caso a descargar las muestras ligeras de la cámara de molienda. La ZM 300 acepta tamaños de alimentación de hasta 10 mm, los molinos de corte aceptan piezas de muestra de hasta 60 mm. Para materiales realmente duros, debe utilizarse el rotor de 6 discos en lugar del rotor de sección paralela. A veces se requieren partículas más finas que 1 mm, en este caso resulta beneficioso el uso de molinos de bolas Retsch.

Resumen: Los molinos de corte o los molinos de rotor de Retsch permiten homogeneizar fácilmente incluso materiales vegetales duros o de gran tamaño.

Molienda conjunta, formación de cocristales y cribado de polimorfos

1. Los cocristales están formados por dos o más componentes cristalinos, normalmente un principio activo farmacéutico (API) y un coformador, en una proporción estequiométrica definida, unidos por enlaces no covalentes. Los molinos de bolas se utilizan para producir cocristales farmacéuticos, que pueden mejorar la solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad del fármaco sin alterar la estructura molecular del API.
2. Las distintas formas cristalinas (polimorfos) de un fármaco pueden presentar propiedades físicas y químicas significativamente diferentes, como la solubilidad y el punto de fusión. El cribado de polimorfos puede ayudar a identificar formas estables de un fármaco que tengan características deseables, mejorando la formulación y el rendimiento del fármaco.
3. La molienda conjunta suele referirse a la molienda simultánea de un API y un excipiente (amorfo). La trituración conjunta puede mejorar la solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad de los fármacos al crear partículas finas y uniformes y mejorar la fluidez. El excipiente puede ser otro API, un aminoácido o un polímero como la celulosa o el almidón. Los excipientes, como aglutinantes, ayudan a mantener unidos los ingredientes de un comprimido. Entre los rellenos más comunes se encuentran la lactosa, el manitol y el fosfato cálcico dibásico. Otros excipientes actúan como lubricantes, conservantes, colorantes o aromatizantes.

Para encontrar el coformador o excipiente óptimo para un API y un fin específico, suele ser necesario un enfoque de cribado. Es necesario investigar diferentes proporciones del API y de la otra sustancia, lo que da lugar a numerosas opciones de combinación. Dado que las sustancias pueden ser muy caras, el cribado suele realizarse a pequeña escala. El adaptador especial de cribado para molinos planetarios de bolas puede ayudar significativamente a este proceso utilizando viales desechables, como los viales de vidrio GC de 1,5 ml. El adaptador cuenta con 24 posiciones dispuestas en un anillo exterior con 16 posiciones y un anillo interior con 8 posiciones. El anillo exterior puede alojar hasta 16 viales, lo que permite el cribado de hasta 64 muestras simultáneamente con exactamente las mismas condiciones de entrada de energía cuando se utiliza el molino planetario de bolas PM 400. En total, se pueden analizar 96 muestras en un lote. El primer ensayo de escalado se puede realizar en el adaptador con capacidad para 7 viales de vidrio de 20 ml.

Retsch también ofrece sistemas para la formación de cocristales a mayor escala, como el molino de tambor TM 300. Este molino satisface las exigencias de la fabricación farmacéutica moderna, como demuestra la síntesis mecanoquímica de co-cristales de rac-Ibuprofeno:Nicotinamida. En sólo 90 minutos, se produjeron 3,2 kg de cocristales con un rendimiento del 99 %, utilizando cantidades mínimas de etanol en el proceso LAG. Cabe destacar que la abrasión metálica fue mínima, con valores medidos muy por debajo de los niveles preocupantes. [6]

Fácil preparación de muestras para el control de calidad

En los laboratorios de control de calidad, los molinos Retsch preparan muestras para diversas técnicas analíticas, como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la espectrofotometría y las pruebas de disolución. La preparación adecuada de las muestras es clave para un análisis preciso y fiable. El rendimiento preciso y fiable de los molinos y trituradoras Retsch los convierte en herramientas indispensables para diversas aplicaciones de control de calidad:

Análisis granulométrico reproducible con tamizadoras Retsch

Las tamizadoras Retsch son conocidas por su precisión y fiabilidad en diversos sectores, incluido el farmacéutico. Estas máquinas son esenciales para el análisis granulométrico, garantizando que los materiales cumplen las estrictas normas de calidad exigidas en las aplicaciones farmacéuticas. La AS 200 control y la AS 200 jet son dos modelos destacados de la gama de Retsch. La AS 200 control es una tamizadora vibratoria que ofrece un control preciso de los parámetros de tamizado, por lo que resulta ideal para el control de calidad y la investigación y el desarrollo en la industria farmacéutica. Dispone de un accionamiento electromagnético que garantiza resultados de tamizado uniformes, y sus controles digitales permiten almacenar hasta 99 programas de tamizado, lo que garantiza la reproducibilidad y el cumplimiento de las directrices ISO 9001.

Por otro lado, la AS 200 jet es una tamizadora por chorro de aire diseñada para la dispersión y desaglomeración eficaz de polvos finos. Este modelo es especialmente adecuado para materiales farmacéuticos que requieren una distribución granulométrica precisa. A diferencia del método de tamizado por vibración utilizado por la AS 200 control, la AS 200 jet emplea un chorro de aire giratorio que dispersa y desaglomera los polvos finos con mayor eficacia. Este chorro de aire crea un vacío que arrastra las partículas a través del tamiz, garantizando que incluso las partículas más finas se separen eficazmente. Así, la muestra puede ser "más fina" cuando se analiza con la tamizadora de chorro de aire. Esto puede observarse, por ejemplo, con una muestra de polvo fino. Se utilizaron tamices de ensayo con tamaños de malla de 40, 75, 125 y 150 µm. El control AS 200 se hizo funcionar con una amplitud de 1,2 mm con función de intervalo de 10 s, durante 5 min. El chorro de la AS 200 se operó en el modo suizo con una velocidad de 55 rpm y una presión negativa de 30 mbar - el procedimiento total también requirió 5 min de trabajo.

En las aplicaciones farmacéuticas, estas tamizadoras se utilizan para garantizar la uniformidad, estabilidad y pureza de las fórmulas de los fármacos. El análisis preciso del tamaño de las partículas es crucial para determinar la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y la eficacia general de los productos farmacéuticos.

Resumen: Las tamizadoras de Retsch son las más adecuadas para garantizar el control de calidad, ya se trate de la inspección de entrada de materias primas, de los resultados de ensayos de I+D o del control de producción de sustancias en la fabricación.

Ventajas de Retsch para la fabricación farmacéutica y las BPF

El acero 316L se utiliza mucho en la fabricación de productos farmacéuticos por sus propiedades higiénicas y su excepcional resistencia a la corrosión por picaduras y grietas. Es un grado de acero inoxidable con bajo contenido en carbono que ofrece una excelente resistencia a las altas temperaturas y a la corrosión química. Esto lo hace ideal para aplicaciones que requieren un saneamiento frecuente y una baja reactividad química. Retsch ofrece algunos laminadores en 316L para satisfacer esos requisitos específicos en la fabricación de productos farmacéuticos.

Molienda a escala piloto de materiales vegetales antes de la extracción

El molino de corte SM 300 316L FoodGrade está diseñado para el corte sin contaminación de materias primas para las industrias alimentaria y médica. Todas las piezas en contacto con la muestra son de acero inoxidable 316L o de acero inoxidable certificado por la FDA, lo que garantiza un procesamiento sin contaminación. Está equipada con una tolva de gran longitud para facilitar la alimentación de materiales como partes de plantas de cannabis u otros materiales vegetales secos, hierbas y especias. Las muestras molidas pueden utilizarse directamente en aplicaciones farmacéuticas o para la extracción mediante etanol o CO2 supercrítico. El potente accionamiento de 3 kW del molino con alto par y tecnología RES garantiza excelentes resultados de molienda, incluso en trabajos duros en los que otros molinos de corte fallan. La velocidad variable permite una adaptación perfecta a los requisitos de la aplicación, y una gama de tamices de fondo con tamaños de abertura de 0,25 a 20 mm garantiza una finura final definida.

Producción de material apto para implantes óseos

El uso de huesos como material para implantes óseos es un enfoque muy eficaz en los implantes médicos. Los materiales óseos naturales, como los autoinjertos y los aloinjertos, se utilizan habitualmente por su excelente biocompatibilidad y su capacidad para integrarse en el hueso existente del paciente. Estos materiales proporcionan un andamiaje natural que favorece la regeneración y la cicatrización óseas. En general, el uso de huesos como material para implantes óseos ofrece una solución fiable y eficaz para la reparación y regeneración óseas. El proceso de preparación de materiales óseos para implantes implica moler y pulverizar el hueso para conseguir el tamaño de partícula y la consistencia deseados. Se emplean diversas técnicas de molienda, como las que ofrecen los molinos Retsch, para garantizar que el material óseo se procesa de forma eficaz y segura.

Si es necesario, se utilizan molinos de corte especial para triturar previamente cantidades mayores de muestras. Los pasos de molienda fina se llevan a cabo en el molino ultracentrífugo ZM 300 o en molinos de bolas como el MM 400 o el CryoMill. Utilizando primero el SM 300 y después el ZM 300, se pueden moler finamente unos 800 g de huesos a menos de 200 µm en unos 25 minutos.

Foco especial disrupción celular y homogeneización de tejidos

El ADN, el ARN y las proteínas desempeñan un papel crucial en el desarrollo de terapias y diagnósticos innovadores. La tecnología del ADN, en particular el ADN recombinante, permite la producción de proteínas terapéuticas como la insulina y las hormonas del crecimiento, esenciales para tratar diversos trastornos genéticos. Las terapias basadas en el ARN, incluidas las vacunas de ARNm y las terapias de interferencia de ARN (ARNi), ofrecen enfoques prometedores para atacar genes específicos y tratar enfermedades como el cáncer y las infecciones víricas. Las proteínas, por su parte, se utilizan como biofármacos, incluidos los anticuerpos monoclonales y las enzimas, que son vitales para tratar una amplia gama de afecciones. Estas biomoléculas son esenciales para el avance de la medicina personalizada. La disrupción celular mediante el batido de microesferas es un método mecánico muy utilizado para romper las células y liberar sus componentes intracelulares, como el ADN o las proteínas. Esta técnica consiste en mezclar la suspensión celular con microesferas de vidrio y agitar la mezcla para crear fuerzas de cizallamiento que agrieten las paredes celulares. El batido de microesferas es eficaz para diversos tipos de células, como bacterias, levaduras, hongos y algas. Es especialmente ventajoso porque puede procesar varias muestras simultáneamente sin riesgo de contaminación cruzada y no requiere la adición de productos químicos que podrían interferir con los pasos de extracción posteriores. El proceso puede realizarse a pequeña escala utilizando viales de un solo uso de 2 ml o a mayor escala con tubos Falcon desechables de 50 ml. Por ejemplo, el Mill MM 400, equipado con diferentes adaptadores, puede disgregar eficazmente células tanto en volúmenes pequeños como grandes, lo que lo convierte en una herramienta versátil para aplicaciones de laboratorio.

El CryoMill es una herramienta excelente para la disrupción celular utilizando bolas de trituración más grandes, especialmente para muestras sensibles al calor. Al enfriar el material en la jarra de molienda a -196 °C con nitrógeno líquido, el CryoMill garantiza la conservación de la integridad de las proteínas y otros componentes celulares durante el proceso de disrupción. Con el control MM 500, se pueden procesar hasta 2 x 20 ml de suspensión celular de forma criogénica (rango de temperatura de 0 °C a - 100 °C) o sólo de forma refrigerada, por ejemplo a 10 °C.

Los equipos Retsch también ofrecen soluciones para la homogeneización de muestras de tejidos como el hígado o la piel. De nuevo, estas muestras pueden homogeneizarse en tubos Eppendorf de 2 ml o 5 ml o en tubos Falcon de 50 ml.

Muestra de hígado antes y después de la homogeneización en el MM 400

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